齊魯晚報(bào)·齊魯壹點(diǎn)記者 于梅君
天山童姥是金庸小說(shuō)中的傳奇人物，她能返老還童，古稀之年卻宛若青春少女。這雖然有些詭異，但青春永駐是人類孜孜以求的夢(mèng)想?！肚f子·盜拓》言：人上壽者百歲，中壽八十，下壽六十。百歲人生是不少人心中美好的愿景。要長(zhǎng)壽，更要健康長(zhǎng)壽，科技迅猛發(fā)展的今天，越來(lái)越多的學(xué)者在尋找有效抗衰的路上汲汲求索。
長(zhǎng)壽密碼不斷被破譯
人體衰老可表現(xiàn)為皮膚皺褶、頭發(fā)花白、行動(dòng)遲緩以及多種組織器官的退行性變化等。讓年齡“一鍵還原”的秘密在哪里？中國(guó)科學(xué)家不斷取得新突破。
12月7日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在《自然·代謝》期刊發(fā)表論文，他們從天然藥庫(kù)中篩選并發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物(GSE)具有清除衰老細(xì)胞的作用，而其組分PCC1(原花青素C1)能夠高效且安全地清除衰老細(xì)胞，單獨(dú)對(duì)衰老小鼠使用PCC1,能延長(zhǎng)健康中位壽命64.2%，其根源就在于PCC1能對(duì)衰老細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)阻擊。
衰老細(xì)胞也稱僵尸細(xì)胞，既不具備健康細(xì)胞的功能，也無(wú)法生長(zhǎng)和分裂。它們還會(huì)釋放特殊因子，一邊增加機(jī)體的免疫壓力，一邊“感染”周邊的正常細(xì)胞，無(wú)異于壞了一鍋粥的“老鼠屎”。
人體年輕與否，與細(xì)胞核染色質(zhì)的“狀態(tài)”密切相關(guān)。11月15日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)宣布，他們成功挖掘出隱藏在人類基因組中誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的遺傳信息，刪除該基因，最多可延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命的25%。
自2015年開始，劉光慧教授團(tuán)隊(duì)便利用CRISPR“基因剪刀”技術(shù)，對(duì)千萬(wàn)級(jí)個(gè)人類細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、篩選，最終選取了百余個(gè)此前從未被發(fā)現(xiàn)過(guò)的可促進(jìn)細(xì)胞衰老的基因，其中排第一的便是名為“KAT7”的促老基因，清除此基因后，超81%的小鼠壽命超過(guò)兩年半(相當(dāng)于人類的80歲)，而該基因被表達(dá)后，這一數(shù)值降到了27%。
KAT47基因被比喻成“保持細(xì)胞年輕態(tài)”的開關(guān)，當(dāng)開關(guān)開啟時(shí)，細(xì)胞會(huì)加速老化，當(dāng)開關(guān)關(guān)閉時(shí)，老化速度就會(huì)減緩甚至逆轉(zhuǎn)。這項(xiàng)研究除了延壽外，還有很多現(xiàn)實(shí)意義。例如以衰老細(xì)胞為靶標(biāo)，有望發(fā)展出針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等衰老相關(guān)慢病的新型防治策略。
與劉光慧教授此次的“基因干預(yù)”法不同，哈佛大學(xué)教授大衛(wèi)·辛科萊則認(rèn)為：誘發(fā)衰老的根本原因在于細(xì)胞內(nèi)DNA損傷的疊加以及自我修復(fù)能力的下降。
因此他們選擇了“物質(zhì)干預(yù)”路徑，通過(guò)外部攝入β-煙先胺核苷酸，小鼠生理年齡由原本的22個(gè)月倒撥回6個(gè)月，剩余生存期也延長(zhǎng)了近1/3。相比剛?cè)〉贸晒腒AT7促老基因，β-煙先胺核苷酸物質(zhì)已走到商業(yè)化普及層面。
四種衰老模式浮出水面
有人60多歲時(shí)心臟依然強(qiáng)健，腎臟卻開始衰竭；有人可能擁有30歲人的腎臟，卻常罹患傳染病。為什么人與人之間衰老過(guò)程迥然不同？美國(guó)趣味科學(xué)網(wǎng)站去年的一項(xiàng)報(bào)道中稱，人類存在四種不同的“衰老模式”：免疫、腎臟、肝臟和代謝。一個(gè)人的衰老模式，取決于體內(nèi)哪個(gè)生理系統(tǒng)衰老最快。
例如，免疫衰老模式者擁有更多炎癥標(biāo)記；而代謝衰老模式者的血液中糖分更多，這表明身體代謝葡萄糖的效率下降了。研究人員還發(fā)現(xiàn)，每個(gè)人的衰老“概況”都由不同衰老模式混合而成。研究人員表示，或許可以通過(guò)藥物、飲食和生活方式干預(yù)，讓其中一些衰老過(guò)程放慢腳步。
“老年人免疫力差”是我們經(jīng)常聽到的一句話，但很少有人能解釋，隨著人體變老，免疫力為何會(huì)變差。以色列理工大學(xué)的研究人員解開了人體免疫系統(tǒng)衰老的“密碼”。他們認(rèn)為，人體免疫系統(tǒng)衰老的秘密在于B細(xì)胞。B細(xì)胞由骨髓產(chǎn)生，通過(guò)血液運(yùn)送到淋巴及脾臟。
B細(xì)胞存在一個(gè)反饋機(jī)制，即記憶B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生特定的激素信號(hào)，抑制骨髓產(chǎn)生新的B細(xì)胞。隨著人的年齡增長(zhǎng)，遭遇過(guò)的病原體越來(lái)越多，記憶B細(xì)胞也積累得越來(lái)越多。在反饋機(jī)制作用下，骨髓無(wú)法產(chǎn)生足夠數(shù)量的新鮮B細(xì)胞，當(dāng)新的病原體入侵時(shí)，也就無(wú)法產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。研究者認(rèn)為，通過(guò)某種手段阻斷記憶B細(xì)胞的激素信號(hào)作用，能夠逆轉(zhuǎn)免疫系統(tǒng)衰老過(guò)程。
預(yù)期人類最長(zhǎng)壽命120—150歲
你究竟老不老？或許很快就有一套生物指標(biāo)可以確切地告訴你。英國(guó)《自然·通訊》雜志今年5月26日發(fā)表了一項(xiàng)報(bào)告，新加坡研究人員開發(fā)出一種描述生物學(xué)年齡的單一變量，稱為“動(dòng)態(tài)生物體狀態(tài)指標(biāo)”，可用于評(píng)估生物學(xué)上的衰老進(jìn)程。
“動(dòng)態(tài)生物體狀態(tài)指標(biāo)”和預(yù)期的變量(如年齡、疾病和生活方式)相關(guān)，可以指示人體從疾病中恢復(fù)的能力。“動(dòng)態(tài)生物體狀態(tài)指標(biāo)”呈現(xiàn)的變動(dòng)也會(huì)隨年齡增加，研究人員利用這一點(diǎn)及生理韌性的逐漸喪失進(jìn)行了預(yù)測(cè)，得出人類最長(zhǎng)壽命為120歲至150歲的結(jié)論。
衰老是導(dǎo)致許多復(fù)雜疾病的主要因素。精準(zhǔn)預(yù)測(cè)一個(gè)人的衰老程度，可以幫助設(shè)計(jì)個(gè)性化醫(yī)療、保健方案。而在衰老過(guò)程中，面部衰老比較明顯，也就是說(shuō)，年齡確實(shí)“寫”在臉上。
中科院上海生科院計(jì)算生物學(xué)研究所韓敬東研究組發(fā)現(xiàn)，從面部細(xì)節(jié)的衰老趨勢(shì)，可以預(yù)測(cè)一個(gè)人的年齡。研究人員使用3D相機(jī)采集了年齡在17到77歲之間的332個(gè)中國(guó)人的三維面部圖像。
結(jié)果顯示，嘴的寬度、鼻子的寬度和嘴與鼻子之間的距離，都會(huì)隨年齡增加而增加，而眼角則會(huì)隨著年齡增加出現(xiàn)下垂。40歲以前的樣本預(yù)測(cè)出的年齡和實(shí)際年齡差距平均在6歲左右，40歲以后的樣本差距變大。
通過(guò)對(duì)比受測(cè)者的血液健康指標(biāo)，驗(yàn)證了這些“寫”在臉上的衰老痕跡，在血液里也“有跡可循”。
“在全身皮膚中，臉部衰老非常明顯，而眼瞼變化最為明顯。”中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺說(shuō)，“光損傷和慢性炎癥可能是眼部皮膚衰老的重要誘因。”其實(shí)，隨著年齡增長(zhǎng)，人的整個(gè)面容都在改變，但各部位衰老速度不同。衰老時(shí)最先出現(xiàn)的鼻唇溝加深，就與面部中間的上頜骨整體后縮有關(guān)。研究人員說(shuō)，每個(gè)人皮膚變老的模式都不一樣，但放之四海而皆準(zhǔn)的抗衰老手段是做好防曬。
衰老的核心：細(xì)胞衰老
外表層次的衰老，一般來(lái)說(shuō)肉眼可見。不過(guò)，衰老往往有更深層的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是外表衰老還是內(nèi)在衰老，根源都是細(xì)胞層面的衰老。目前認(rèn)為導(dǎo)致衰老的九大因素，分別為基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、干細(xì)胞衰竭、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)定態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)傳感失調(diào)、線粒體功能障礙、衰老細(xì)胞的清理障礙、細(xì)胞間通訊改變。
基因組不是鋼鐵俠，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)受到了各種損傷，既包括外源性刺激比如氧自由基損傷，也包括內(nèi)源性的比如基因組隨機(jī)復(fù)制錯(cuò)誤，源頭出問(wèn)題了，那么后續(xù)自然也好不到哪里。
染色體的頂端會(huì)存在一種像帽子一樣的結(jié)構(gòu)，稱為端粒。端?？梢哉f(shuō)是細(xì)胞的定時(shí)器，細(xì)胞每分裂一次，端粒就縮短一次，當(dāng)縮短到不能再短的時(shí)候，細(xì)胞就無(wú)法繼續(xù)分裂，于是就死掉了，目前認(rèn)為，普通細(xì)胞一生只能分裂50多次。
干細(xì)胞是具有高度自我分化和更新潛能的細(xì)胞。我們身體源源不斷的細(xì)胞替換就來(lái)源于干細(xì)胞。干細(xì)胞隨著年齡也會(huì)衰老，無(wú)法繼續(xù)大量彌補(bǔ)身體細(xì)胞的消耗，最終，個(gè)體就衰老了。而線粒體這種細(xì)胞的能量工廠，不斷產(chǎn)生氧自由基等，隨著衰老修復(fù)機(jī)制下降，損傷也會(huì)越來(lái)越大。
既然這些衰老機(jī)制已被解讀，那么應(yīng)對(duì)衰老，也往往是針對(duì)這些因素。比如增強(qiáng)細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制、修復(fù)DNA、修復(fù)蛋白質(zhì)等，從而讓細(xì)胞恢復(fù)正常。還有一種是替代思路，既然人體有無(wú)限增殖的干細(xì)胞，那么能否把干細(xì)胞激活，從而延緩衰老？這就是目前的人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究。
“七分飽”真能逆轉(zhuǎn)衰老
目前已知的健康長(zhǎng)壽核心因素包括生活方式、環(huán)境和遺傳因素。
疾病、衰老、不良生活方式等，都能通過(guò)DNA甲基化等方式在DNA上留下印記。美國(guó)研究人員通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)飲食和生活方式干預(yù)，能夠潛在逆轉(zhuǎn)表觀遺傳年齡，延緩生物學(xué)衰老。
研究團(tuán)隊(duì)在40多名健康男性志愿者中進(jìn)行了試驗(yàn)，他們?cè)?周時(shí)間里接受飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)和放松指導(dǎo)，對(duì)照組則不受干預(yù)。與對(duì)照組相比，志愿者的DNA甲基化年齡減少了3.23年。這說(shuō)明，保持良好的生活習(xí)慣對(duì)抗衰老很有效。
延緩衰老，卡路里限制(即節(jié)食)在多個(gè)物種中被證明有效。2020年2月27日，《Cell》雜志在線發(fā)表題為《能量限制重塑大鼠衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜》的研究論文。中外科研機(jī)構(gòu)合作，以嚙齒類動(dòng)物大鼠為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)年輕任意進(jìn)食組、年老任意進(jìn)食組、年老節(jié)食組的20多萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞及細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄組分析，繪制了衰老和節(jié)食狀態(tài)下不同組織器官的分子網(wǎng)絡(luò)圖譜。研究者發(fā)現(xiàn)，超過(guò)1/2的衰老細(xì)胞和1/4的衰老基因能被“七分飽”逆轉(zhuǎn)，節(jié)食可以有效地逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞比例在衰老過(guò)程中的異常變化。而保持血液中鐵含量的健康水平，可能是改善衰老和延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵。
抗衰疫苗都有了
近日，日本順天堂大學(xué)的科學(xué)家開發(fā)出一種抗衰老疫苗，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功改善了小鼠與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的病癥，還能延長(zhǎng)早衰癥模型小鼠的壽命。研究已發(fā)表于《自然·衰老》雜志。
該研究中使用的衰老抗原——非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B(GPNMB)會(huì)在衰老細(xì)胞中聚集，在患動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞中的表達(dá)增多。研究顯示，敲除含有GPNMB分子的衰老細(xì)胞上的相關(guān)基因，可以降低采取高脂肪飲食小鼠脂肪組織的衰老程度，改善全身代謝異常。
研究人員以GPNMB為抗原成分，研發(fā)出一款抗衰老疫苗。使用這種疫苗，能減少小鼠體內(nèi)含有GPNMB分子的衰老細(xì)胞，改善小鼠與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的病理性改變，還能延長(zhǎng)早衰癥模型小鼠的壽命。
基于各種抗衰科研成果，資本也開始聞風(fēng)而動(dòng)。“谷歌、雅虎等都開始成立公司去開發(fā)延長(zhǎng)壽命的藥。”中科院上海生命科學(xué)研究院研究員蔡時(shí)青說(shuō)，治療糖尿病的常見藥物二甲雙胍就被證實(shí)可以延長(zhǎng)嚙齒動(dòng)物的壽命。“總體而言，壽命的可調(diào)控已經(jīng)是一個(gè)事實(shí)，并且科學(xué)家已找到一些方法。”蔡時(shí)青說(shuō)。
各國(guó)科學(xué)家在逐步解讀“長(zhǎng)生”密碼的同時(shí)，開始將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到探究“不老”的秘密，以實(shí)現(xiàn)老而不衰。專家認(rèn)為，未來(lái)的“返老還童技術(shù)”能將老年人體內(nèi)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為年輕時(shí)的狀態(tài)，理想狀態(tài)下，60歲老年人的生理水平可恢復(fù)到30歲的水平。
“由于人體實(shí)驗(yàn)時(shí)間太長(zhǎng)，相比其他藥品，抗衰老藥物的開發(fā)周期也會(huì)特別長(zhǎng)。”蔡時(shí)青說(shuō)，雖然學(xué)術(shù)界近年來(lái)有一些讓人興奮的成果，但抗衰老研究從學(xué)術(shù)走向應(yīng)用，還有很長(zhǎng)的路要走。
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